1.丙肝
丙肝，是丙型病毒性肝炎（hepatitis C）的简称，是由丙型肝炎病毒（Hepatitis Cvirus，HCV）感染引起的病毒性肝炎。该病毒有显著异源性和高度可变性，并且隐匿性强，感染者初期没有症状或者轻微症状，易被忽视，但会逐步恶化为肝硬化和肝癌。据报道，感染HCV20年后，肝硬化的发生率将近10~15%。丙肝是一种全球性的疾病：据估计全球累积有1.7亿人感染丙肝病毒，每年有70万人死于丙肝相关的疾病，因此丙肝也被称为“沉默的杀手”。
丙肝一度被认为是一座无法被攻克的坚固堡垒，最多只能对其有缓解作用。但在科学家们的不懈努力下，2013年获批上市的索非布韦（Sofosbuvir），能彻底治愈丙肝。
2.索非布韦的诞生历程
（1）丙肝药物细胞系的发展
1964年，美国病毒学家哈维·阿尔特（Harvey Alter）确认一种未知病毒会导致“非甲型非乙型”的慢性肝炎，即为丙型肝炎病毒。
1989年，经过多年的努力后，英国科学家迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和他的同事们测出了丙肝病毒的基因序列，这种RNA病毒的基因组大约有9500个核苷酸，编码了约10种蛋白。但这个看似并不复杂的病毒却很难在实验室环境下复制。RNA的分子克隆技术曾一度给了科学家们信心，然而在细胞中注入乙肝病毒的RNA，病毒并未在细胞内启动自我复制。
1997年，美国科学家查尔斯·莱斯（Charles Rice）教授在《Science》刊登了他的突破性进展。莱斯教授认为丙肝病毒是一种容易发生变异的病毒，正是因为它的突变让RNA的性质难以预测。于是莱斯教授比较了大量从患者体内分离出来的丙肝病毒RNA，找到了这些病毒的共有序列。将这些共有的RNA序列注入到猩猩体内后，成功感染了乙肝。虽然这些RNA能在猩猩体内自我复制，但是在离体细胞中的复制效率依旧低下，无法找到能被丙肝病毒稳定复制的细胞系。
1999年，在莱斯教授研究的基础之上，德国科学家拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）教授对丙肝病毒的“共有序列”进行了删减，只保留病毒复制所需的最少信息，精简后的RNA有更高的复制效率。巴滕施拉格教授还在这段经精简的RNA序列上加上一段G418抗性基因，找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。2000年，莱斯教授的团队也独立开发出全新的细胞系。有了细胞系，便是有了能筛选丙肝药物的工具。
2020年，鉴于哈维·阿尔特、查尔斯·赖斯以及迈克尔·霍顿在丙型肝炎病毒方面所做出的贡献，三位科学家共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。
（2）索非布韦的开发
2005年，迈克尔·索非亚（Michael Sofia）博士从百时美施贵宝离职，加入了Pharmasset。当时的Pharmasset仅有十多名员工，研发资金有限，设备紧缺，实验室条件简陋。索非亚博士刚加入公司时，Pharmasset正在研发代号为PSI-6130的丙肝新药。
PSI-6130是一种能靶向丙肝病毒RNA聚合酶的核苷类似物，通过抑制病毒RNA的合成来治疗丙肝。PSI-6130在体外细胞中有优良的抗病毒效果，且不产生耐药性。但是PSI-6130容易发生降解，仅有很少的部分能够进入人体发挥抗病毒作用。
索非亚博士探索了核苷类似物起作用的机制，发现直接抑制病毒RNA聚合酶的是PSI-6130等核苷类似物的代谢产物，其他没有活性的代谢物稀释了有效成分，影响了治疗效果。于是索非亚博士构想开发一种有效成分的前体药物，提高药效。
于是，他们开发了代号为PSI-7851的药物。临床前试验中展现出巨大的潜力。然而，尽管PSI-7851具有良好的治疗效果，却无法对其合成步骤进行有效控制，导致含有大量异构体，存在安全风险。
他们利用新的合成方法，规避旧工艺的问题，PSI-7851的异构体之一、代号为PSI-7977的新药诞生了。合成过程被严格控制，不存在结构方面的问题。参考索非亚博士的姓氏Sofia，PSI-7977被命名为sofosbuvir，即索非布韦。
在II期临床试验中，索非布韦与利巴韦林联合用药12周后，对丙肝2型与3型患者的治愈率可达到100%，并且既没有严重的副作用，又很难产生耐药性。这是首个无需干扰素，就能高效治愈丙肝的治疗方案。
2013年，这个联合给药的方案被FDA批准上市。
3.索非布韦的上市
2011年，索非布韦刚进入Ⅲ期临床，Pharmasset公司整体净亏损却累积高达9千多万美元，被吉利德(Gilead)以104亿美元收购。2013年，索非布韦被美国FDA 批准上市，在全球展开了丙肝剿灭战，彻底治愈了数以万计的患者。
2014年，又推出副作用更小、治愈率更高的升极版本Harvoni（夏帆宁）。夏帆宁是含90mg来迪派韦和400mg索非布韦（也有叫索磷布韦的）组成的复方产品。
手握神药的吉利德似乎缺乏菩萨心肠，为期12周的治疗被定价为8-9万美元。于是该药物系列仅在2015年就为吉利德贡献了高达191亿美元的天价收入。吉利德的英文名私下里也被人由Gilead涂改为Greed，以嘲讽这公司的贪婪无度。此后三年半的时间内，吉利德的股价从20美元飙升至120美元，公司一跃成为了全球的十大药企业之一。
但是，在索非布韦上市后，默沙东却对吉利德提起了诉讼，认为Sovaldi 和 Harvoni对其收购的Idenix制药公司存在专利侵权，称这些丙肝药物的化学结构是基于自己公司的专利而开发的，要求获赔20 亿美元的专利使用费。
最终法院裁决吉利德2亿美元的赔偿金。可是吉利德却掌握了其他证据，证明默沙东原来负责这项专利的律师菲利普·杜雷特向法院作伪证，法官判定吉利德完全不用支付默沙东任何专利使用费，2亿美元的天价谎言费也被收录进了美国的司法历史。
2016年，吉利德推出疗效更强的吉三代Epclusa（丙通沙，含400 mg索非布韦和 100 mg维帕他韦）； 2017年又推出吉四代Vosevi（沃士韦，含40 0 mg索非布韦、100 mg维帕他韦和100 mg伏西瑞韦）。但人无千日好花无百日红，2018年，吉利德整个丙肝系列药品的总销售额萎缩至只有37亿美元，仅占三年前的20%。
丙肝系列药物销售额严重缩水的原因有两个：
一是不再独占市场。四代药品不再是可治愈丙肝的唯一神药。2017年，艾伯维也推出了丙肝新药Mavyret（艾诺全，含格卡瑞韦100 mg和哌仑他韦40 mg），它的疗效不弱于吉利德的所有药品，且将治疗周期由12周缩短至8周，治疗费用定价也仅为2.6万美元。
二是市场需求减小。四代药品都是可以治愈乙肝的，随着大量患者治疗周期的结束，市场对丙肝药物的需求逐渐降低，且因患者的减少引起新增感染人数的减少，如此恶性循环导致市场严重萎缩。
总而言之，任何一种药物，如果它能将一种传染疾病彻底治愈，那么，它从问世的天起就走上了自己挖掘的消亡之路，而且消亡的速度与其疗效成正比。这对研发企业来说或许是一种损失，但对整个人类健康安全来说，是一种巨大的贡献。